本期AVT小編為大家系統聊一聊鹽酸多柔比星脂質體產品，早在上世紀90年代鹽酸多柔比星脂質體就已經上市了，目前國外共有三款產品，那么它們有什么區別？目前國內外市場情況又如何呢？下面小編大家娓娓道來！
多柔比星（阿霉素）是蒽環類（Anthracycline）抗生素，為抗有絲分裂的細胞毒性藥物，能成功地誘導多種惡性腫瘤的緩解，包括急性白血病、淋巴瘤、軟組織和骨肉瘤、兒童惡性腫瘤及成人實體瘤，尤其用于乳腺癌和肺癌。普通注射溶液具有較強的心臟毒性。其結構如下：
下面我們分別為大家一一介紹上市的三款鹽酸多柔比星脂質體產品
1、DOXIL
鹽酸多柔比星脂質體DOXIL/CAELYX由美國塞奎斯制藥（Sequus Pharmaceuticals）研制，是1995年經FDA批準的第一種納米藥物，取得了乳腺癌、卵巢癌、骨髓瘤、AIDS-KS的臨床適應癥許可。該藥物旨在平衡多柔比星的療效和毒性。Doxil最先于1995年在美國上市，目前歐美亞洲等多個國家上市。規格有20mg/20mL和50mg/25mL，目前在美國獲ANDA批準的有三家：SUN Pharm（2013）和Dr. Reddy Lab（2017）和ZYDUS（2020）。上市初有效期為12個月，目前效期已延長至20個月。
Doxil®的處方組成摩爾比為：HSPC：CHOL：DSPE-mPEG2000 = 56：39：5，每瓶Doxil®脂濃度約為16mg/mL，阿霉素濃度為2mg/mL，為半透明紅色懸浮液，粒徑100nm左右。Doxil的脂質體載體采用合成磷脂，具有較高穩定性。產品形態為載藥脂質體注射液，使用方便；Doxil采取了stealth技術，血循環時間長，因此對腫瘤組織具有被動靶向性；該品種采用硫酸銨梯度法制備，通過在脂質體內外形成的硫酸銨梯度來進行主動載藥。其脂質體結構示意圖如下：
鹽酸多柔比星脂質體注射液（Doxil，RLD，1995)
組分 | 鹽酸多柔比星 | mPEG-DSPE | HSPC | CHO | 硫酸銨 | 組氨酸 | 蔗糖 |
用量/ml | 2mg | 3.19mg | 9.58mg | 3.19mg | 2mg | 1.55mg | 94mg |
備注：鹽酸/氫氧化鈉調節pH
2、Myocet
Doxil經PEG修飾帶來了降低心臟毒性的好處，卻有皮膚毒性高的缺點，癌癥病人在用藥后發生“手足綜合癥"的概率大大增加，而Elan Pharmaceuticals公司研制的非PEG修飾的多柔比星檸檬酸鹽脂質體注射液Myocet則不具有這一副作用。其于2001年歐洲上市，與環磷酰胺聯用用于轉移性乳腺癌的治療，現歐洲和加拿大有售。
Myocet®的處方組成很簡單：EPC與CHOL的摩爾比為 55：45，藥脂比在0.27左右，仍舊是采用梯度法進行主動載藥?？瞻字|體的制備中使用檸檬酸緩沖液，故內水相pH為4.0，外水相pH使用碳酸鈉調節至7.3左右后將其與阿霉素進行孵育，最終藥物包封率可達99%以上。該脂質體粒徑較大，在150~250nm間，進入體內后能夠迅速被MPS系統識別捕獲，然后緩慢釋放藥物，因此該制劑對腫瘤不具有靶向性。Mocet脂質體以蛋黃卵磷脂為膜材，產品以空白脂質體、PH調整液、藥物凍干粉等三瓶裝的形態供臨床使用，用前需要將藥物按照嚴格的程序包載入脂質體后使用，因此對醫生的要求較高。與游離DOX相比，在臨床3期治療轉移性乳腺癌患者時發現使用Myocet，患者發生心臟疾病和充血性心衰的幾率明顯降低，半衰期延長。與Doxil相比，Myocet進入體內后的循環時間較短、釋放速度較快。其脂質體結構示意圖如下：
鹽酸多柔比星脂質體注射液（Myocet，RLD，2001)
組分 | 凍干粉藥瓶 | 空白脂質體瓶 | 緩沖液瓶 | ||||
鹽酸多柔比星 | 含水乳糖 | 卵磷脂（雞蛋） | 膽固醇 | 檸檬酸 鹽緩沖液（57.6mg/ml） | 無水碳酸鈉 | 注射用水 | |
用量/瓶 | 50mg | 250mg | 142.6mg | 57.4mg | 2ml | 54.6mg | 3.1ml |
配制后 Myocet™ 小瓶含有 50 毫克鹽酸多柔比星和每毫升 Myocet™ 包含： 鹽酸多柔比星2.0mg，雞蛋磷脂酰膽堿5.4 mg，膽固醇 2.2 mg，檸檬酸一水合物4.4 mg，碳酸鈉2.2 mg，乳糖10.0 mg，氯化鈉注射液7.2 mg。
3、Lipo-dox
Lipo-dox是Doxil的仿制藥，且活性成分、劑型、給藥途徑均與Doxil一致，輔料添加了少許無水乙醇，并且以DSPC取代了原研中的HSPC。Lipo-dox在2013年之前主要在印度銷售，2013年被FDA批準在美國開始銷售。
國內外市場情況
Doxil/Myocet 2017年全球銷售額2.9億美元，Doxil目前國內已經撤市。我國也已成功開發了3款PEG化DOX脂質體產品，分別為里葆多（復旦張江）、立幸（常州金遠）和多美素（石藥歐意），其中里葆多中標數最多，其次是多美素，立幸排在最后。國內研發情況統計如下：
國內上市申請情況：
產品名 | 申請號 | 申請人 | 承辦日期 | 類型 | 狀態 |
鹽酸多柔比星脂質體注射液 | CYHS2101637 | 浙江智達 | 2021/8/26 | 3（2016版化藥） | 在審評審批中
|
JYHS2100003/ JYHS2100004 | 深圳市康哲 | 2021/1/12 | 5.2（2016版化藥） | 在審評審批中 |
國內BE情況：
No. | 產品名 | 申請人 | 臨床進度 | 參比制劑廠家 |
1 | 鹽酸多柔比星脂質體注射液 | 常州金遠 | BE進行中 | Janssen-Cilag，Caelyx® |
2 | 瑞迪博士制藥 | BE未招募 | ||
3 | 浙江智達藥業 | BE進行中 | ||
4 | 深圳康哲 | BE進行中 | ||
5 | 復旦張江 | BE進行中 | ||
6 | 浙江海正藥業 | BE進行中 | ||
7 | 湖南科倫制藥 | BE進行中 | ||
8 | 石藥集團歐意 | 已完成 |
講到這里，相信大家已經對鹽酸多柔比星脂質體有了大概的了解，鹽酸多柔比星脂質體涉及的脂質體磷脂等輔料艾偉拓皆能做到現貨出售。
